Antipsihotično delovanje;

Zdravljenje

MEHANIZMI UKREPOV

Pirimidinski derivati

1,4-benzodiazepinski derivati

Derivati ​​substituiranega benzamida

Nevroleptiki blokirajo D-dopaminske D-receptorje in a-adrenoreceptorje, nekatera zdravila v tej skupini so tudi antagonisti M-holinergičnih receptorjev, H1-receptorji histamina in serotoninski 5-HT receptorji2, aktivirajo 5-HT receptorje1.

V prvem trenutku uporabe nevroleptikov, ki zagotavljajo globalni antipsihotični učinek, nediferencirani in enakomerno odpravljajo akutne manifestacije psihoze (strah, agresivnost, zmedenost, manija), ki fenomenološko spominja na učinek šok terapije. Nato se v nekaj dneh ali tednih razvije selektivno antipsihotično delovanje, usmerjeno na posamezne ciljne simptome psihoze. Hkrati pa nevroleptiki oslabijo psihoproduktivne in negativne, pomanjkljive simptome psihoze. Zmanjšujejo halucinacije, blodnje, težave pri programiranju ustreznega vedenja, stereotipne (neprostovoljno ponavljanje ponavljajočih se, brezciljnih, prikrajšanih izraznih gibanj). Nevroleptiki z aktivirnim učinkom imajo antidepresivni učinek, izboljšujejo kognitivno aktivnost, zmanjšujejo avtizem (potopitev v svet osebnih izkušenj z aktivno ločitvijo od zunanjega sveta), duševno inertnost in katatonijo (dolgoročno ohranjanje neudobnih drž za paciente), obnavljanje komunikacijskih veščin, abstraktno razmišljanje.

Za organizacijo duševne aktivnosti so zelo pomembni dopaminergični sinapsi možganov. Obstaja več dopaminergičnih poti:

· Nigrostpriarnaya sistem - aksoni nevronov črne snovi sredine, ki tvorijo sinapse v striatumu; vsebuje 80% dopamina, uravnava pretok informacij v skorjo velikih hemisfer in motorične sposobnosti;

· Mezolimbični sistem - pot od srednjega do limbičnega sistema, uravnava čustveno-motivacijski odziv;

· Mezokortikalni sistem - projekcija od srednjega možganja do skorje čelnega režnja, sodeluje pri oblikovanju ustreznega vedenja, posameznih vedenjskih programov in akcijskega načrta;

· Tuberoinfundibularni sistem - projekcija iz hipotalamusa v hipofizo, nadzoruje izločanje prolaktina in rastnega hormona.

Dopaminski receptorji se nahajajo tudi v sprožilnem območju središča bruhanja, njihovo vzburjenje pa povzroča bruhanje.

Psihoza nastopi v nasprotju z delovanjem nongastrijskih, mezolimbičnih in mezokortičnih sistemov. Pri dopaminergičnih sinapsah se sproščanje dopamina s presinaptičnimi terminali poveča, njegovo nevronsko privzemanje in oksidacija do zmanjšanja noradrenalina (zmanjša se aktivnost dopamin-β-hidroksilaze). Hiperfunkcija dopaminergičnih sinapsov kaudatnega jedra krši izbiro informacij, ki se pošiljajo v skorjo (normalno, rostralno jedro tega bazalnega ganglija prenaša samo bistvene informacije v skorji in zavira podobne motnje). Obstaja poplava zavesti s sekundarnimi informacijami z motnjo ustreznega odziva, pozornosti in zaznavanja. Akumulacija dopamina v ventralnih jedrih kaudatnega jedra vodi do motoričnih avtomatizmov. Povečana razdražljivost dopaminergičnih sinapsov limbičnega sistema se kaže v nezadostnem odzivu.

Nevroleptiki imajo podobnost rentgenske kristalografske strukture z dopaminom in po konkurenčnem principu blokirajo dopaminske receptorje, predvsem D t2-receptorje (blokada približno 70% receptorjev je potrebna za klinično izboljšanje). Tioksantenski derivati ​​skupaj z D2-receptorji blok D1-receptorje. Za razvoj v šestdesetih letih. Dopaminergični koncept patogeneze shizofrenije in antipsihotičnega delovanja nevroleptikov Švedski znanstvenik Arvid Carlson leta 2000 je prejel Nobelovo nagrado.

Kot veste, D1-receptorji nigrostriatalnega sistema aktivirajo adenilat ciklazo, kar poveča produkcijo cAMP. D2-receptorji, nasprotno, inhibirajo adenilat ciklazo in inhibirajo sintezo cAMP; poveča izločanje kalijevih ionov iz nevronov in zmanjša prepustnost kalcijevih kanalov. Ti receptorji so skoncentrirani v nigrostriarnih, mezolimbičnih predelih, hipotalamusu, sprednjem režnju hipofize in sprožilnem območju emetičnega centra. D3- in D4-receptorji imajo presinaptično lokalizacijo v različnih delih možganov.

Blokada nevroleptičnih preobčutljivih dopaminskih receptorjev zavira povečano aktivnost limbičnega sistema, obnavlja zmožnost kaudatnega jedra, da zavira interferirne informacije in regulira prostovoljna gibanja. Razmislite o trajanju blokad D2-dopaminskih receptorjev. V tem primeru, čim krajša je blokada, bolj dopamin je sposoben izvajati fiziološke funkcije. Atipični antipsihotiki s kratkim učinkom blokiranja oslabijo negativne simptome psihoze. V nasprotju s tem, klorpromazin, dolgoročno blokira D2-lahko povzroči nevroleptični sindrom.

Antipsihotično delovanje nevroleptikov je tudi posledica interakcije s serotoninskimi receptorji. Blokada 5-HT receptorjev2Askorja oslabi negativne simptome pomanjkanja psihoz, agresivnosti, depresije, izboljša kognitivno funkcijo in počasen spanec. Blokada 5-HT receptorjev2C povzroča učinek proti anksioznosti, povečuje apetit. Aktivacija 5-HT receptorjev1krepi antipsihotično delovanje, zmanjšuje negativne simptome, depresivne in ekstrapiramidne motnje.

Antipsihotična zdravila

Antipsihotična zdravila ali antipsihotiki so psihotropna zdravila, namenjena predvsem za zdravljenje psihotičnih motenj; njihovo tradicionalno ime so antipsihotiki.

Zgodovina in splošne značilnosti

Pred odkritjem nevroleptikov so se za zdravljenje psihoze uporabljala predvsem zdravila rastlinskega izvora (belladonna, henbane, opiati), bromidi, intravenski kalcij in narkotični spanec. V poznih 40. letih 20. stoletja so bile pri zdravljenju psihoze uporabljene litijeve soli in antihistaminiki. Poleg tega so uporabljali insulinsko in elektrokonvulzivno terapijo ter psihosirurgijo (lobotomijo).

Prvi antipsihotik je bil klorpromazin (aminazin), ki je bil sintetiziran kot antihistaminsko zdravilo leta 1950; njegova učinkovitost je bila odkrita leta 1952 med predhodnimi preizkusi. Aminazin je prišel na trg in se od leta 1953 pogosto uporablja za izboljšanje anestezije in kot pomirjevalo, vključno s shizofrenijo. Alkaloidni rezerpin je bil uporabljen tudi kot nevroleptično zdravilo, ki je zaradi svoje relativno nizke antipsihotične aktivnosti dalo prednost učinkovitim zdravilom. Leta 1958 so se pojavili drugi antipsihotiki prve generacije: haloperidol, trifluoperazin (triftazin), tioproperazin (Mazeptil) in drugi.

Izraz "nevroleptiki" (staro-grški. Νευρον - živčni, živčni sistem; staro-grški. Ληψη - retencija) se pogosto uporablja kot ime antipsihotikov prve generacije - tako imenovanih tipičnih (klasičnih) antipsihotikov. Izraz "nevroleptiki" je bil predlagan leta 1967, ko je bila razvita klasifikacija prvih psihotropnih zdravil in se je nanašala predvsem na zdravila, ki imajo ne le izrazit antipsihotični učinek, ampak lahko pogosto povzročijo njihove značilne nevrološke (ekstrapiramidne) motnje - nevroleptični parkinsonizem, akatizija Zlasti ti neželeni učinki se pogosto razvijejo v ozadju jemanja takšnih antipsihotikov kot haloperidol, aminazin in triftazin in pogosto z Nastanejo zaradi duševnih stranskih učinkov: depresije, izraženega strahu in tesnobe, čustvene brezbrižnosti.

Sprva je veljalo, da razvoj antipsihotičnega učinka ni možen brez pojava ekstrapiramidnih motenj in da se lahko terapevtski učinek poveže in izmeri z resnostjo teh nevroloških stranskih učinkov. Vendar pa so se pojavila zdravila iz nove serije: klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, amisulpride, ziprasidon, aripiprazol itd., Ki veliko manj pogosto povzročajo neželene učinke, značilne za tipične nevroleptike (predvsem na nevrološkem področju). Pojav teh zdravil, imenovanih atipični antipsihotiki (atipični antipsihotiki), je postavil pod vprašaj sam izraz "antipsihotik" v prejšnjem smislu. Namesto tega se izraz „antipsihotiki“ pogosto uporablja v zvezi s temi zdravili.

Prej so se nevroleptiki imenovali tudi »glavni pomirjevalci« (glavni trankvilizatorji) ali »atraktike« zaradi izrazitega sedativnega, hipnotičnega in pomirjujočega anti-anksioznega učinka in posebnega stanja brezbrižnosti do zunanjih dražljajev (»ataraxia«), ki so jih povzročili. To ime je postalo zastarelo, saj vsi antipsihotiki nimajo pomirjevalnega in hipnotičnega učinka, nekateri pa imajo celo aktivacijski, disinhibirajoči in energizirajoči učinek, še posebej opazen v majhnih odmerkih.

Leta 1968 se je pojavil klozapin, prednik skupine atipičnih nevroleptikov, skorajda brez povzročanja ekstrapiramidnih stranskih učinkov, v poznih osemdesetih in zgodnjih devetdesetih letih pa so ostali atipični antipsihotiki. Vendar, ko je v sedemdesetih letih na Finskem umrlo 8 od 16 bolnikov, ki so med jemanjem klozapina razvili agranulocitozo, se je to zdravilo odstranilo z ameriškega trga, čeprav se je še uporabljalo v drugih državah. Leta 1990 je odšel v prodajo v ZDA, saj je bilo ugotovljeno, da je učinkovit pri shizofrenih psihozah, odpornih na terapijo, in manj verjetno, da bo povzročil neželene učinke, ki so značilni za druge antipsihotike.

V skladu z najnovejšimi podatki bo morda treba ponovno razmisliti o delitvi antipsihotikov na tipične in atipične, na podlagi njihovega farmakološkega delovanja, saj se atipični antipsihotiki bistveno razlikujejo po načelu delovanja, učinkovitosti in stranskih učinkih.

Indikacije

Glavna lastnost antipsihotikov je sposobnost učinkovitega vplivanja na produktivne simptome (blodnje, halucinacije in psevdohalukinacije, iluzije, duševne motnje, vedenjske motnje, psihotično agitiranje in agresivnost, manija). Poleg tega so antipsihotiki (zlasti atipični) pogosto predpisani za zdravljenje depresivnih in / ali negativnih (pomanjkljivih) simptomov (apato-abulija, čustveno ravnanje, avtizem, desocializacija itd.). Kljub temu so nekateri viri izrazili dvome o sposobnosti teh agensov, da vplivajo na simptome primanjkljaja ločeno od produktivnih: ni bilo študij o učinkovitosti atipičnih antipsihotikov glede prevladujočih negativnih simptomov. Predvideva se, da izločajo le tako imenovane sekundarne negativne simptome zaradi zmanjšanja blodenj in halucinacij pri psihotičnih bolnikih, zmanjšanje droge parkinsonizma, ko se prevede iz tipičnega nevroleptika v atipično ali zmanjšanje depresivnih simptomov.

Široko se uporabljajo atipični antipsihotiki, tudi pri bipolarni afektivni motnji.

Po navodilih Ameriškega psihiatričnega združenja se antipsihotiki ne smejo uporabljati kot zdravila prve izbire za zdravljenje vedenjskih in psiholoških simptomov demence. Prav tako se antipsihotikov ne sme predpisovati kot prva izbira zdravil za nespečnost. Praviloma ne smemo predpisati dveh ali več antipsihotikov za določene motnje ob istem času (razen v primerih treh neuspešnih poskusov monoterapije, kot tudi v primerih, ko je drugo zdravilo predpisano na podlagi postopnega zmanjšanja prvega odmerka).

Sočasno dajanje dveh nevroleptikov s pretežno antipsihotičnim učinkom (npr. Haloperidol + trifluoperazin ali haloperidol + mazeptil) ali dvema zdraviloma s pomirjevalnim učinkom (na primer klorpromazin + tizerzin ali tizerzin + klorprotiksen) je nesprejemljivo. Istočasno se ne sme uporabljati nobenih treh ali več antipsihotikov. Atipičnih in tipičnih antipsihotikov ne smemo dajati istočasno, razen pri kratkih obdobjih spremembe zdravljenja.

Mehanizem delovanja in glavni učinki

Vsi danes znani antipsihotiki imajo skupen mehanizem antipsihotičnega delovanja, saj zmanjšujejo prenos živčnih impulzov v tistih možganskih sistemih, kjer je dopamin oddajnik živčnih impulzov:

  • Mezolimbična pot. Tako zmanjšanje dopaminergičnega prenosa je nujen pogoj za antipsihotično delovanje, kar pomeni odstranitev produktivnih simptomov (blodnje, halucinacije itd.).
  • Mezokortikalna pot. Menijo, da zmanjšanje ravni dopamina v mezokortikalni regiji vodi do pojava takih simptomov shizofrenije kot negativnih motenj (glajenje vpliva, apatija, revščina govora, anhedonija, desocializacija itd.) In kognitivnih motenj (pomanjkanje pozornosti, delovni spomin, izvršilne funkcije). Blokada dopaminskih receptorjev v mezokortikalni poti z uporabo tipičnih antipsihotikov pogosto - zlasti med dolgotrajno terapijo - vodi v povečanje negativnih motenj, povečanje kognitivne disfunkcije in motnje višjih integrativnih funkcij možganov.
  • Nigrostriativna pot. Blokada dopamina na ta način vodi do nevroloških neželenih učinkov, značilnih za nevroleptike (ekstrapiramidne motnje): (Parkinsonova bolezen, akatizija, distonija, tremizem čeljusti, slinjenje, akutna in pozna diskinezija) so opazili pri več kot 60% primerov zdravljenja s tipičnimi antipsihotiki.
  • Tuberoinfundibularna pot (limbični sistem - hipotalamus - hipofiza). Nevroleptiki z blokiranjem receptorjev za hipofizo povečajo raven hormonskega prolaktina (hiperprolaktinemije), ki lahko povzroči številne druge neželene učinke: galaktorejo, ginekomastijo, menstrualne motnje, spolno disfunkcijo, depresijo, povečano tveganje za osteoporozo, tveganje za razvoj onkološke patologije, neplodnost, neplodnost, Nevroleptiki, ki delujejo na hipotalamus, zavirajo tudi izločanje kortikotropina in somatotropnega hormona.

Zmanjšanje prenosa impulzov v dopaminskih nevronih sprožilnega območja in centra za bruhanje zagotavlja antiemetični učinek, značilen za veliko antipsihotikov.

Za vse moderne antipsihotike je značilen fenomen tako imenovanega "antipsihotičnega praga", pod katerim se antipsihotično delovanje ne uresničuje in se pojavijo le nespecifični učinki - hipnotični, pomirjevalni in anti-anksiozni ali, nasprotno, aktiviranje in dezinhibiranje ter antiemetika. Za antipsihotično delovanje je potrebna blokada dopaminergičnega delovanja vsaj 65% (predvsem D2-receptorji); povečanje prolaktina se pojavi pri blokadi 72% ali več receptorjev; ekstrapiramidne motnje - z blokado 78% ali več. Po drugi strani so te številke 60-65%, 75% oziroma 80%. Nastali obseg (blokada 60–80% dopaminskih receptorjev) predstavlja tako imenovano "terapevtsko okno", ki omogoča, da se doseže terapevtski učinek, na drugi strani pa se prepreči hiperprolaktinemija in ekstrapiramidne motnje.

Skupina tipičnih antipsihotikov prizadene predvsem dopaminske receptorje; atipična skupina vpliva na presnovo dopamina v manjši meri, v večji meri - na presnovo serotonina in drugih nevrotransmiterjev; zato je manj verjetno, da povzročijo ekstrapiramidne motnje, hiperprolaktinemijo, nevroleptično depresijo, pa tudi negativne simptome in nevrokognitivni primanjkljaj.

Blokada acetilholinskih receptorjev je povezana z antiholinergičnimi stranskimi učinki nekaterih antipsihotikov: možnost kognitivnih motenj, suha usta, zaprtje, zadrževanje urina, tahikardija, motnje termoregulacije, motnje namestitve, povečan intraokularni tlak, povečan srčni utrip. Morda razvoj zaspanosti, zmedenosti. Nevroleptiki z antiholinergičnim delovanjem manj verjetno povzročajo ekstrapiramidne motnje, ker so dopaminergični in holinergični sistemi antagonistični: blokada muskarinskih acetilholinskih receptorjev tipa I (M)1-holinergičnih receptorjev) vodi do aktivacije dopaminergičnega prenosa.

5-HT blokada1A receptor povzroči antidepresiven in anksiolitični (anti-anksiozni) učinek nekaterih antipsihotikov; 5-HT blokada2A - preprečevanje ekstrapiramidnih motenj in zmanjševanje negativnih simptomov.

V številnih publikacijah zahodnih raziskovalcev je bila dokazana povezava med predpisovanjem antipsihotikov (starih, tipičnih in novih, atipičnih) in nenadne srčne smrti. Drugi avtorji ugotavljajo, da je pomembno tveganje za bolezni srca in ožilja, tveganje za miokardni infarkt in kap pri jemanju antipsihotikov predvsem posledica njihovega vpliva na presnovo lipidov z visoko obremenitvijo z zdravilom. Dislipidemija in močno povečanje telesne teže med jemanjem antipsihotikov lahko sprožita tudi nastanek sladkorne bolezni tipa 2. t

Še posebej visoko tveganje za kardiovaskularne motnje pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje s tipičnimi in atipičnimi nevroleptiki. Netipični antipsihotiki imajo večjo verjetnost, da povzročijo kap in sladkorno bolezen kot tipični in povzročijo večjo telesno maso v primerjavi s haloperidolom. Pri dolgotrajni uporabi tipičnih nevroleptikov iz skupine fenotiazinov (aminazin, triftazin, teasercin, tioridazin itd.) Se lahko razvije kronično hipotenzivno stanje, ki vodi do stalne miokardne ishemije.

Tipični nevroleptiki zmanjšajo prag konvulzivne pripravljenosti, lahko privedejo do razvoja epileptičnih napadov. Možne so alergijske kožne reakcije, fotosenzitivnost.

Številni antipsihotiki (predvsem derivati ​​fenotiazina) imajo hepatotoksični učinek, vključno z razvojem holestatske zlatenice, zaradi kompleksnih (fizikalno-kemijskih, avtoimunskih in neposrednih toksičnih) učinkov na jetra, ki se v nekaterih primerih lahko spremenijo v kronično poškodbo jeter z okvarjeno presnovo encimov. "Slaba presnova" - "slaba" presnova.

Pri starejših osebah antipsihotiki povečajo tveganje za pljučnico za 60%.

Kognitivni učinek

Na podlagi podatkov, pridobljenih iz odprtih študij, je bilo predpostavljeno, da so atipični antipsihotiki bolj učinkoviti kot značilni pri zdravljenju nevrokognitivne insuficience. Vendar pa ni prepričljivih dokazov o vplivu atipičnih antipsihotikov na nevrokognitivno okvaro, številne študije pa kažejo na metodološko šibkost (glede na P. Harvey, R.S. Keefe). V dvoletni dvojno slepi RCT, zgrajeni s prejšnjimi metodološkimi napakami, M.F. Green et al. primerjali učinke haloperidola pri majhnih odmerkih in risperidon; V indeksih, ki odražajo funkcionalno stanje govornega spomina, niso bile ugotovljene pomembne razlike. V dvojno slepi RCT, ki jo je izvedel R.S. Keefe et al., Pokazalo se je, da je zdravljenje z haloperidolom v nizkih odmerkih in olanzapinom pozitivno vplivalo na nevrokognitivne kazalnike, vendar med zdravili ni bilo pomembnih razlik.

Kot opozarjajo nekateri opazovalci, je bil pozitivni kognitivni učinek, ki se pripisuje samo novim zdravilom, zabeležen v majhnih podjetniških raziskavah. Velika študija kognitivnega učinka v neodvisni raziskavi CATIE je pokazala, da imata tako perfenazin kot nova orodja enak in majhen učinek pri lajšanju kognitivnih pomanjkljivosti. In v študiji iz leta 2007 je bilo dokazano, da se lahko izboljšajo kazalniki zaradi prilagoditve bolnikov ponovljenim testom, ki predstavljajo učinek učenja (učinek angleške prakse).

Vprašanje učinkov antipsihotikov generacije 1 in 2 na kognitivno sfero ostaja sporno; Za oblikovanje ustreznih metod za merjenje kognitivnih kazalnikov pri shizofreniji in dosledno iskanje terapevtskih metod je Univerza v Kaliforniji skupaj z NIMH izdelala projekt MATRICS (Raziskave merjenja in zdravljenja za izboljšanje kognitivnih sposobnosti pri shizofreniji, raziskave za merjenje in terapijo za izboljšanje kognitivne sfere pri shizofreniji).

Razvrstitev

Med značilnimi antipsihotiki, ki oddajajo:

  1. Sedativi (takoj po zaužitju imajo zaviralni učinek): levomepromazin, klorpromazin, promazin, klorprotiksen, alimemazin, peritsiazin itd.
  2. Pomemben je globalni antipsihotičen učinek: haloperidol, zuklopentixol, pipotiazin, tioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
  3. Dezinfekcija, ki ima dezinfekcijski in aktivirni učinek: sulpirid, karbidin itd.

V skladu z drugo razvrstitvijo je mogoče ugotoviti:

    Fenotiazini in drugi triciklični derivati: t

  • s preprosto alifatsko vezjo (klorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin), imajo močan učinek na blokiranje adrenergičnih receptorjev in acetilholinskih receptorjev, izrazito sedativno in zmerno antiholinergično delovanje in zmerno sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih motenj;
  • z piperidinskim jedrom (peritsiazin, pipotiazin, tioridazin), imajo zmerni antipsihotični učinek, zmerni ali blagi ekstrapiramidni in nevroendokrini neželeni učinki, izrazit antiholinergični učinek in zmerni sedativ;
  • z jedrom piperazina (trifluoperazin, frenolon, tioproperazin, perfenazin, proklorperazin, flupenazin), močno blokirajo dopaminske receptorje, šibko adrenergične receptorje in acetilholin; blagi sedativni in antiholinergični učinki, izrazita sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih stranskih učinkov.
  • Derivati ​​tioksantena (zuklopentiksol, flupentiksol, klorprotiksen), katerih delovanje je približno enako kot fenotiazini s piperidinskim jedrom.
  • Substituirani benzamidi (amisulpride, sulpirid, sultoprid, tiaprid) delujejo analogno fenotiazinom s piperidinskim jedrom.
  • Derivati ​​butirofenona (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), učinek je približno enak kot piperazinski jedrni fenotiazini.
  • Derivati ​​dibenzodiazepina (kvetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Derivati ​​benzisoksazola (risperidon).
  • Derivati ​​benzizotiazolil piperazina (ziprasidon).
  • Derivati ​​indola (dikarbin, sertindol).
  • Derivati ​​piperazinil kinolinona (aripiprazol).
  • Preostanek preostalega dela tabora je nadaljevanje po navodilih apt. ), piportil L4.

    Prednosti nevroleptika podaljšujejo: bolj stabilno koncentracijo zdravil v krvi in ​​bolj priročen režim zdravljenja; možnost nadzorovanega zdravljenja pri bolnikih s pomanjkanjem skladnosti; nižji stroški; boljše prenašanje pri bolnikih z boleznimi prebavil; možnost uporabe nižjih odmerkov korektorjev; ni sindroma odtegnitve.

    Slabosti nevroleptičnih podaljškov: potreba po uporabi korektorjev zaradi tega, ker večina podaljškov spada v skupino tipičnih nevroleptikov; možnost invalidnosti med dolgotrajno uporabo tipičnih nevroleptikov; ozek spekter delovanja (ne odpravljajte negativnih simptomov); nezmožnost hitrega lajšanja izrazitih stranskih učinkov v primeru intolerance za zdravilo; težave pri izračunavanju odmerkov in manevrskih odmerkov; omejene izbire antipsihotikov; dolgo čakanje z očitno neučinkovitostjo zdravila, kar bi moralo preprečiti kombinacijo različnih antipsihotikov; potrebo po skrbnem nadzoru v času zadnje injekcije zdravila.

    Interakcije z zdravili

    Učinki pri interakciji s posameznimi razredi zdravil:

    • Antidepresivi. Vzajemna krepitev delovanja. Povišane vrednosti tricikličnih antidepresivov v krvi, ki izhajajo iz njihove kombinacije z nevroleptiki, lahko povzročijo M-antiholinergične učinke (zaprtje, paralitična črevesna obstrukcija, podaljšanje intervala PQ in QT na EKG), zato je zaželeno, da spremljate raven antidepresivov v krvi. Obstaja tudi tveganje antiholinergičnega delirija. Triciklični antidepresivi povečajo tudi raven nevroleptikov v krvi, kar lahko vodi do povečanja pogostnosti neželenih učinkov, zlasti pri uporabi zdravil z antiholinergičnimi in sedativnimi učinki, ki so odvisni od odmerka. Fluoksetin prek posrednih mehanizmov lahko zavira dopaminergični prenos, ki ga zavirajo tudi antipsihotiki; povečuje ekstrapiramidne stranske učinke. Fluoksetin in drugi SIOZS lahko zvišajo raven nevroleptikov v krvi, kar lahko vodi do povečanih stranskih učinkov nevroleptikov na splošno. Nepovratni inhibitorji MAO tudi upočasnijo presnovo nevroleptikov in povečajo njihove neželene učinke - povečane ekstrapiramidne motnje, arterijsko hipertenzijo; uporaba v kombinaciji ni priporočljiva.
    • Benzodiazepini. V kombinaciji s klozapinom benzodiazepini - respiratorna depresija. Kombinacija alprazolama s fluorofenazinom ali haloperidolom lahko poveča njegovo koncentracijo v krvi. Če je potrebno povečati sedativni učinek antipsihotikov, je bolje, da ne povečate njihovega odmerka, ampak da dodate zdravilo skupini benzodiazepinov.
    • Pripravki litija. Možna hiperglikemija. Možno je tudi povečati ekstrapiramidne stranske učinke. Obstaja tveganje za encefalopatijo: zaspanost, hipertermija, zmedenost, ekstrapiramidni in cerebelarni simptomi. Encefalopatija je bila najpogosteje opažena, ko je bil litij kombiniran s haloperidolom, opisali pa smo tudi, kdaj je bil litij kombiniran s tioridazinom, perfenazinom in tioksantenom.

    1. Razvrstitev antipsihotikov (nevroleptikov)

    1 Derivati ​​fenotiazina: aminazin

    2. Derivati ​​butirofenona: haloperidol, droperidol

    3. Derivati ​​tioksantena: klorprotiksen

    V nasprotju z duševno aktivnostjo je zelo pomembno spremeniti glavne sisteme mediatorjev v posameznih možganskih strukturah (retikularna formacija, limbični sistem, hipotalamus). Tako se duševne motnje pri shizofreniji (manija, delirij, halucinacije) pojavijo, ko je dopaminski sistem hiperfunkcionalen (povišane ravni dopamina, povečanje gostote dopaminskih receptorjev). Čustveni stres, tesnoba, strah so povezani z naraščajočo vlogo adrenergičnih, serotonergičnih sistemov.

    Mehanizem antipsihotičnega delovanja: blokada dopamina D2-v mezolimbičnih strukturah možganov.

    Fenotiazini - velika skupina spojin, ki imajo sposobnost blokiranja dopamina D2-receptorji H histamina1-receptorje, kot tudi M-holinergične receptorje,1-serotonin 5-HT adrenoreceptorji2-receptorje. Fenotiazini imajo večplasten učinek, ki povzroča večkratno blokado centralnega in vegetativnega živčnega sistema.

    Antipsihotični učinek. Aminazin zavira glavne manifestacije psihoze - halucinacije, blodnje, agresivnost in zmanjšuje psihomotorično agitacijo, motorično aktivnost. Ta lastnost je neločljivo povezana z nevroleptiki in ni značilna za pomirjevala in pomirjevala.

    Nevroleptični učinek. Aminazin povzroča čustveno brezbrižnost, tj. zavira tako negativna kot pozitivna čustva, hkrati pa ohranja jasno zavest in stik; zavira pogojeno refleksno aktivnost in celo zavira refleks nevarnosti.

    Psiho-sedativni učinek. Sestoji iz splošne depresije, zmanjšanja motorične aktivnosti, usmerjevalnih reakcij, pojava zaspanosti. Ta učinek je povezan z blokado receptorjev histamina in alfa-adrenoreceptorjev v retikularni formaciji možganskega stebla.

    Myorelaxing učinek. Aminazin zmanjša tonus skeletnih mišic, saj zavira supraspinalno regulacijo mišičnega tonusa zaradi učinka na bazalno jedro.

    Potencialni učinek. Krepi in podaljšuje delovanje tablet za spanje, anestetika, antihistaminikov in analgetikov.

    Antiemetični učinek. Aminazin zavira bruhanje in kolcanje zaradi blokade dopaminskih receptorjev v sprožilnem območju emetičnega centra. Zdravila preprečujejo in lajšajo bruhanje zaradi sevanja in kemoterapije malignih novotvorb, prevelikega odmerka preparatov digitalisa itd.

    Hipotermični učinek je pojasnjen z zaviralnim učinkom na termoregulacijski center hipotalamusa (zmanjšanje proizvodnje toplote) in ekspanzijo perifernih žil (povečanje prenosa toplote).

    Hipotenzivni učinek je povezan z inhibicijo hipotalamičnih centrov z ad-adrenergičnimi blokirnimi in antispazmodičnimi lastnostmi aminazina, pa tudi z zaviranjem kompenzacijskih vazokonstrikcijskih refleksov in zmanjšanjem moči srčnih kontrakcij.

    Antihistaminični učinek, povezan z blokado H1-receptorji histamina.

    Aminazin prek blokade dopaminskih receptorjev krši nadzor nad hipotalamusom za proizvodnjo in sproščanje hipofiznih tropnih hormonov (povečanje izločanja prolaktina in zmanjšanje kortikotropina, somatotropnega hormona).

    M-antiholinergično delovanje: zmanjšano izločanje žlez, oslabitev motilitete prebavil itd.

    1. Za zdravljenje različnih oblik shizofrenije, akutne psihoze, poškodb možganov (ustvarjanje miru).

    2. V praksi anestezije za povečanje delovanja anestetikov, tablet za spanje, proti bolečinam.

    3. S sindromom odtegnitve alkohola.

    4. Kot antiemetik (bruhanje, povezano z anestezijo, uporabo citostatikov, radioterapije) in anti-mycotic drog.

    5. Ustvariti umetno hipotermijo (z operacijami na srcu, možganih), pa tudi z maligno hipertermijo.

    Ekstrapiramidne motnje (Parkinsonov sindrom), ki se kažejo kot motorične motnje, tremor, okorelost mišic; povezane z blokado dopaminskih receptorjev v neostriatumu.

    Pri dolgotrajnem imenovanju se razvije depresija.

    Afektivna stanja (slabo počutje, neumnost, solza).

    Katalepsija (iz grščine. Katalepsis - zaseg, zadrževanje), motnja gibanja - zamrznitev osebe v posvojeni ali dani drži

    Ko se daje parenteralno, lahko pride do zmanjšanja krvnega tlaka, vse do ortostatskega kolapsa.

    Pri daljšem zdravljenju se pojavi kožni izpuščaj, lahko se razvije kontaktni dermatitis, fotosenzibilizacija.

    7. Endokrine motnje (ponavadi reverzibilne): povečanje telesne teže, do debelosti, motnje menstrualnega ciklusa, zmanjšanje moči itd.

    8. Zaradi tvorbe melanina postane koža rumeno-rjava ali rdečkasta. Ta pigment se lahko pojavi v jetrih, ledvicah, možganih, mrežnici in roženici.

    9. glavkom, midriaza, motnje namestitve, suha usta, hripavost, motnje požiranja, zaprtje, holestaza (blokada m-holinergičnih receptorjev).

    11. Kršitve prevodnosti.

    12. Kršitve tvorbe krvi (levkopenija, anemija, trombocitopenija).

    13. Maligni nevroleptični sindrom - povečan tonus skeletnih mišic, hipertermija, nihanja krvnega tlaka, tahikardija, zmedenost.

    Haloperidol je učinkovit antipsihotik in antiemetik. Za razliko od fenotiazinov praktično ni m-antiholinergičnih blokirnih lastnosti in so properties-adreno-blokirne lastnosti manj izrazite.

    Neželeni učinki: parkinsonizem in druge motorične motnje, zaspanost, galaktoreja, menstrualne motnje, aritmije, nevroleptični maligni sindrom.

    Droperidol ima hiter, močan, vendar kratkoročen učinek, ima izrazite antipsihotične, anti-emetične učinke. Uporablja se v praksi anestezije s fentanilom (nevroleptanalgezija). Včasih se uporablja za lajšanje hipertenzivnih kriz.

    Klorprotiksen blokira dopamin, serotonin, histamin in adrenoreceptorje. Združuje pomirjujoč in antipsihotičen učinek z zmernim antidepresivnim učinkom. Redko povzroča ekstrapiramidne motnje.

    Antipsihotična zdravila

    Antipsihotična zdravila ali antipsihotiki so psihotropna zdravila, namenjena predvsem za zdravljenje psihotičnih motenj; njihovo tradicionalno ime so antipsihotiki.

    Vsebina

    Zgodovina in splošne značilnosti

    Pred odkritjem nevroleptikov so se za zdravljenje psihoze uporabljala predvsem zdravila rastlinskega izvora (belladonna, henbane, opiati), bromidi, intravenski kalcij in narkotični spanec. V poznih 40. letih 20. stoletja so bile pri zdravljenju psihoze uporabljene litijeve soli in antihistaminiki. Poleg tega so uporabljali insulinsko komato in elektrokonvulzivno terapijo ter psihokirurgijo (levkotomijo). [1]

    Prvo nevroleptično sredstvo je bil klorpromazin (aminazin), ki je bil sintetiziran kot antihistaminsko zdravilo leta 1950; njegova učinkovitost je bila odkrita leta 1952 pri izvedbi predhodnih testov; je prišel na trg in se od leta 1953 pogosto uporablja za izboljšanje anestezije in kot pomirjevalo, vključno s shizofrenijo [2]. Alkaloidni rezerpin je bil uporabljen tudi kot nevroleptično zdravilo, ki se je zaradi relativno nizke antipsihotične aktivnosti umaknilo bolj učinkovitim zdravilom [3].

    Izraz "nevroleptiki" (starogrški νευρον - živčni, živčni sistem, starogrški ληψη - retencija) se pogosto uporablja kot ime prve generacije antipsihotičnih zdravil (približno 1950-1970). Ta izraz je bil predlagan leta 1967, ko je bila razvita klasifikacija prvih psihotropnih zdravil [3]. Ime je povezano z razvojem nevroleptičnega sindroma (značilnih nevroloških in duševnih stranskih učinkov) zaradi jemanja antipsihotikov. Tako se koncept "nevroleptičnega sredstva" nanaša predvsem na zdravila, ki imajo ne le izrazito antipsihotično aktivnost, ampak lahko pogosto povzročijo ekstrapiramidne simptome. Sprva je veljalo celo, da je razvoj antipsihotičnega učinka nemogoče brez pojava ekstrapiramidnih motenj in da se lahko terapevtski učinek poveže in izmeri z resnostjo teh nevroloških stranskih učinkov [4]. Zdravila nove serije (klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin itd.), Ki se imenujejo atipični antipsihotiki, redkeje povzročajo neželene učinke, značilne za tipične nevroleptike.

    Prej so se antipsihotiki imenovali tudi »glavni pomirjevalci« (glavni trankvilizatorji) ali »ataraktiki« (ataractics), zaradi izrazitega sedativnega, hipnotičnega in pomirjujočega in anksioznega učinka ter posebnega stanja brezbrižnosti do zunanjih dražljajev (»ataraxia«), ki jih povzročajo. To ime je zastarelo, saj vsi antipsihotiki nimajo pomirjevalnega in hipnotičnega učinka, nekateri pa imajo celo aktivacijski, disinhibirajoči in energizirajoči učinek, še posebej opazen v majhnih odmerkih.

    Prvi atipični antipsihotik - klozapin (azaleptin) - je bil razvit leta 1960; večino drugih atipičnih antipsihotikov smo razvili v devetdesetih letih. V skladu z najnovejšimi podatki bo morda treba ponovno razmisliti o delitvi antipsihotikov na tipične in atipične, glede na njihovo farmakološko delovanje, saj se atipični antipsihotiki bistveno razlikujejo po načelu delovanja, učinkovitosti in neželenih učinkih [5].

    Indikacije

    Glavna lastnost antipsihotikov je sposobnost učinkovitega vplivanja na produktivne simptome (blodnje, halucinacije in psevdohalukinacije, iluzije, duševne motnje, vedenjske motnje, psihotično agitiranje in agresivnost, manija). Poleg tega so antipsihotiki (zlasti atipični) pogosto predpisani za zdravljenje depresivnih in / ali negativnih, tako imenovanih. simptomi pomanjkanja (apato-abulija, čustveno ravnanje, avtizem, desocializacija itd.). Vendar pa so nekateri viri izrazili dvome o sposobnosti teh agensov, da vplivajo na pomanjkljive simptome v izolaciji od produktivnosti [6] [1]: ni bilo študij o učinkovitosti atipičnih antipsihotikov pri prevladujočih negativnih simptomih [6]. Predvideva se, da izločajo le tako imenovane sekundarne negativne simptome, zaradi zmanjšanja blodenj in halucinacij pri psihotičnih bolnikih, zmanjšanja droge parkinsonizma, ko se prevede od tipičnega nevroleptika do atipičnega [7] [1] ali zmanjšanja depresivnih simptomov [1].

    Uporaba atipičnih antipsihotikov je pogosta pri bipolarni depresiji. Pogosto predpisovanje majhnih odmerkov „velikih“ antipsihotikov (trifluoperazin, perfenazin, flupentiksol itd.) Ali „blagih“, „majhnih“ antipsihotikov (tioridazin, alimemacin itd.) Za nevrotične in anksiozne motnje, panične motnje, fobije Neupravičeno je, ker specifično anti-anksiozno, protipenično in antifobično delovanje teh zdravil ni bilo potrjeno z randomiziranimi kontroliranimi študijami [8].

    Mehanizem delovanja in glavni učinki

    Vsi znani antipsihotiki imajo danes skupen mehanizem antipsihotičnega delovanja, saj zmanjšujejo prenos živčnih impulzov v tistih možganskih sistemih, kjer je dopamin oddajnik živčnih impulzov [9]: t

    • Mezolimbična pot. Zmanjšanje dopaminergičnega prenosa na ta način je nujen pogoj za antipsihotično delovanje [10], kar pomeni odstranitev produktivnih simptomov (blodnje, halucinacije itd.).
    • Mezokortikalna pot [11]. Menijo, da zmanjšanje ravni dopamina v mezokortikalni regiji vodi do pojava takšnih simptomov shizofrenije kot negativnih motenj [12] [13] (čustveno glajenje, apatija, revščina govora, anhedonija, desocializacija itd.) In kognitivne motnje [12]. [13] (pomanjkanje pozornosti, delovni spomin, izvršilne funkcije [14]). Blokada dopaminskih receptorjev v mezokortikalni poti lahko s podaljšanim zdravljenjem s tipičnimi antipsihotiki vodi do povečanja negativnih motenj [15], kot tudi do povečanja kognitivne disfunkcije in motenj višjih integrativnih funkcij možganov [16].
    • Nigrostriativna pot. Blokada dopamina na ta način povzroči značilne nevroleptiki nevrološki neželeni učinki (ekstrapiramidne motnje) [10]: (parkinsonizem, akatizija, distonija, mrtvičnega krča, slinjenje, akutnih in poznih diskinezije), opazili pri več kot 60% primerov pri zdravljenju tipičnih antipsihotikov [7].
    • Tuberoinfundibularna pot. Blokada dopamina je odgovorna za zvišanje ravni prolaktina v krvi [10], ki lahko povzroči številne druge neželene učinke: galaktoreja, ginekomastija, menstrualne motnje, spolna disfunkcija, depresija, povečano tveganje za osteoporozo, tveganje za razvoj rakaste patologije, neplodnost, pojav hipofize [17]. [18].

    Nevroleptiki, ki delujejo na hipotalamus, zavirajo tudi izločanje kortikotropina in somatotropnega hormona [3]. Zmanjšanje prenosa impulzov v dopaminskih nevronih sprožilnega območja in centra za bruhanje zagotavlja antiemetični učinek, značilen za veliko antipsihotikov.

    Za vse moderne antipsihotike je značilen fenomen tako imenovanega "antipsihotičnega praga", pod katerim se antipsihotično delovanje ne uresničuje in se pojavijo le nespecifični učinki - hipnotični, pomirjevalni in anti-anksiozni ali, nasprotno, aktiviranje in dezinhibiranje ter antiemetika. Za antipsihotično delovanje je potrebna blokada dopaminergičnega delovanja vsaj 65% (predvsem D2-receptorji); povečanje prolaktina se pojavi pri blokadi 72% ali več receptorjev; ekstrapiramidne motnje - z blokado 78% ali več [19].

    Blokada α1-antipsihotični nevroleptiki povzročajo nižji krvni tlak, ortostatsko hipotenzijo, simptome vazodilatacije, razvoj omotice, zaspanost; H1-histamin - do hipotenzije, povečanega povpraševanja po ogljikovih hidratih in povečane telesne teže [20], sedacije [21].

    Blokada acetilholinskih receptorjev je povezana z antiholinergičnimi stranskimi učinki nekaterih antipsihotikov: možnost kognitivnih motenj, suha usta, zaprtje [22], motnje namestitve, povečan intraokularni tlak, povečana srčna frekvenca [20].

    5-HT blokada1A receptor povzroči antidepresiven in anksiolitični (anti-anksiozni) učinek nekaterih antipsihotikov; 5-HT blokada2A - preprečevanje ekstrapiramidnih motenj [22] in zmanjševanje negativnih simptomov [12].

    Učinek antipsihotikov na metabolizem lipidov z visoko obremenitvijo z zdravilom je povezan s pomembnim tveganjem za bolezni srca in ožilja, tveganjem za miokardni infarkt in možgansko kap [23] [24]; Dislipidemija in močno povečanje telesne teže pri jemanju antipsihotikov lahko sprožita tudi nastanek sladkorne bolezni tipa 2 [25]. Tveganje za kardiovaskularne motnje je še posebej visoko pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje s tipičnimi in atipičnimi antipsihotiki [23]. Atipični antipsihotiki imajo večjo verjetnost, da povzročijo kap in sladkorno bolezen, kot je značilno [26] [27], in v primerjavi z haloperidolom [5] povzročijo večjo telesno maso. Pri starejših ljudeh antipsihotiki povečajo tveganje za pljučnico za 60% [28].

    Skupina značilnih antipsihotikov prizadene predvsem dopaminske receptorje in blokira, praviloma, 75-80% D2-receptorjev, kar je prekomerno pri zdravljenju psihoz; atipična skupina vpliva na presnovo dopamina v manjši meri, v večji meri - na presnovo serotonina in drugih nevrotransmiterjev; zato je manj verjetno, da povzročijo ekstrapiramidne motnje, pa tudi negativne simptome in nevrokognitivni primanjkljaj.

    Kognitivni učinek

    Na podlagi podatkov, pridobljenih iz odprtih študij, je bilo predpostavljeno, da so atipični antipsihotiki bolj učinkoviti kot značilni pri zdravljenju nevrokognitivne insuficience. Vendar pa ni prepričljivih dokazov o vplivu atipičnih antipsihotikov na nevrokognitivno okvaro, številne študije pa kažejo na metodološko šibkost (glede na P. Harvey, R.S. Keefe). V dvoletni dvojno slepi RCT, zgrajeni s prejšnjimi metodološkimi napakami, M.F. Green et al. primerjali učinke haloperidola pri majhnih odmerkih in risperidon; V indeksih, ki odražajo funkcionalno stanje govornega spomina, niso bile ugotovljene pomembne razlike. V dvojno slepi RCT, ki jo je izvedel R.S. Keefe et al., Pokazalo se je, da je zdravljenje z haloperidolom v nizkih odmerkih in olanzapinom pozitivno vplivalo na nevrokognitivne kazalnike, vendar med zdravili ni bilo pomembnih razlik. [29]

    Kot opozarjajo nekateri opazovalci, [30] je bil pozitivni kognitivni učinek, pripisan le novim zdravilom, zabeležen v majhnih podjetniško podprtih raziskavah. Velika študija kognitivnega učinka v okviru neodvisne študije CATIE je pokazala, da tako perfenazin kot nova orodja dajejo enak in majhen učinek pri lajšanju kognitivnih primanjkljajev [31]. In v študiji iz leta 2007 je bilo dokazano, da se lahko izboljšajo kazalniki zaradi prilagoditve bolnikov na ponavljajoče se teste, kar predstavlja učni učinek (učni učinek) [30] [32].

    Vprašanje učinkov antipsihotikov generacije 1 in 2 na kognitivno sfero ostaja sporno; Za oblikovanje ustreznih metod za merjenje kognitivnih kazalnikov pri shizofreniji in dosledno iskanje terapevtskih metod je Univerza v Kaliforniji skupaj z NIMH ustvarila projekt MATRICS (Raziskave merjenja in zdravljenja za izboljšanje kognicije pri shizofreniji, raziskave metod merjenja in terapije za izboljšanje kognitivne sfere pri shizofreniji) [ 33].

    Razvrstitev

    Med značilnimi antipsihotiki, ki oddajajo:

    1. Sedativi (takoj po zaužitju imajo zaviralni učinek): levomepromazin, klorpromazin, promazin, klorprotiksen, alimemazin, peritsiazin itd.
    2. Pomemben je globalni antipsihotičen učinek: haloperidol, zuklopentixol, pipotiazin, tioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
    3. Dezinfekcija, ki ima dezinfekcijski, aktivirni učinek: sulpirid, karbidin itd. [34]

    V skladu z drugo razvrstitvijo je mogoče ugotoviti:

      Fenotiazini in drugi triciklični derivati: t

    • z preprosto alifatsko vezjo (klorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin), imajo močan blokad adrenergičnih receptorjev in acetilholinskih receptorjev, izrazit sedativ, zmerni antiholinergični učinek in zmerno sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih motenj;
    • z piperidinskim jedrom (peritsiazin, pipotiazin, tioridazin), imajo zmerni antipsihotični učinek, zmerni ali blagi ekstrapiramidni in nevroendokrini neželeni učinki, izrazit antiholinergični učinek in zmerni sedativ;
    • s piperazinskim jedrom (trifluoperazin, frenolon, tioproperazin, perfenazin, proklorperazin, tioproperazin, flufenazin), močno blokirajo dopaminske receptorje, šibko adrenoreceptorje in acetilholin; blagi sedativni in antiholinergični učinki, izrazita sposobnost povzročanja ekstrapiramidnih stranskih učinkov.
  • Derivati ​​tioksantena (zuklopentiksol, flupentiksol, klorprotiksen), katerih delovanje je približno enako kot fenotiazini s piperidinskim jedrom.
  • Substituirani benzamidi (amisulpride, sulpirid, sultoprid, tiaprid) delujejo podobno kot fenotiazini s piperidinskim jedrom.
  • Derivati ​​butirofenona (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), učinek je približno enak kot piperazinski jedrni fenotiazini.
  • Derivati ​​dibenzodiazepina (kvetiapin, klozapin, olanzapin).
  • Derivati ​​benzisoksazola (risperidon).
  • Derivati ​​benzizotiazolil piperazina (ziprasidon).
  • Derivati ​​indola (dikarbin, sertindol).
  • Derivati ​​piperazinil kinolinona (aripiprazol) [35] [36].
  • Z nevroleptiki podaljša (antipsihotiki depo) vključuje flufenazin Decanoate (Ditt depo), flupentiksol Decanoate (fluanksol depo), zuklopentiksola Decanoate (klopiksol depo), zuklopentiksola acetat (klopiksol-akufaz), haloperidol Decanoate [37], risperidon Konst (Konstin rispolept) [38], piportil L4 [37].

    Prednosti dolgotrajnega nevroleptika: stabilnejša koncentracija zdravil v krvi in ​​bolj priročen režim zdravljenja, možnost kontroliranega zdravljenja pri bolnikih s pomanjkanjem skladnosti, nižje stroške, boljšo toleranco pri bolnikih s gastrointestinalnimi boleznimi, možnost uporabe nižjih odmerkov korektorjev, brez odtegnitvenega sindroma [37].

    Slabosti nevroleptičnih podaljškov vključujejo dejstvo, da večina od njih spada v skupino tipičnih nevroleptikov in zato zahteva uporabo korektorjev; iz istega razloga - možnost invalidnosti med dolgotrajno uporabo nevroleptikov - podaljšuje; ozek spekter delovanja (ne odpravljajte negativnih simptomov); nezmožnost hitrega lajšanja izrazitih stranskih učinkov v primeru intolerance za zdravilo; težave pri izračunavanju odmerkov in manevrskih odmerkov; omejene izbire antipsihotikov; dolgo čakanje z očitno neučinkovitostjo zdravila, da bi se izognili kombinaciji različnih antipsihotikov; potrebo po skrbnem spremljanju časa zadnje injekcije zdravila [37].

    Interakcije z zdravili

    Učinki pri interakciji s posameznimi razredi zdravil: [39]

    • Antidepresivi. Vzajemna krepitev delovanja.
    • Normo-kemična sredstva (litijevi pripravki). Možna hiperglikemija.
    • Antipolinergični antikolinergiki (ciklodol itd.). Zvišani antiholinergični neželeni učinki, možna hipertermija.
    • Antiparkinsonska dopaminergična sredstva (levodopa itd.). Zmanjšanje terapevtskega (antiparkinsonskega) delovanja.
    • Alkohol, hipnotiki, anestetiki, antikonvulzivi. Povečan zaviralni učinek na centralni živčni sistem.
    • Analgetiki. Povečan analgetski učinek.
    • Barbiturati. Oslabitev učinkov antipsihotikov s podaljšano delitvijo.
    • Relaksanti perifernih mišic. Podaljšanje trajanja mišičnih relaksantov.
    • Estrogen Krepitev učinkov nevroleptikov.
    • Antacidi, cimetidin, antidiarična zdravila. Oslabitev delovanja.

    Neželeni učinki pri dolgotrajnem zdravljenju

    Tardivna diskinezija, preobčutljivostna psihoza in sindrom pomanjkljivosti

    Uporaba antipsihotikov lahko zaradi razvoja dopaminske preobčutljivosti vodi do simptomov tardivne diskinezije in simptomov psihoze, ki poslabšajo potek osnovne motnje [40]. Razvoj tako imenovanih poznih psihoz (psihoza preobčutljivosti za dopamin, psihoze preobčutljivosti, "psihoza povratnega udarca") so opazili zaradi nastopa preobčutljivosti dopaminskih receptorjev ali povečanja njihove gostote pri bolnikih, ki so dolgo časa med bolniki med remizacijo med psihozo ali približno afektivne motnje ali nevrološke motnje. Lahko se pojavi tako v ozadju uporabe drog, kot tudi, ko se prekine, zmanjša odmerek ali preklopi na antipsihotik, ki se šibkeje veže na dopaminske receptorje [41]. Trdili so, da lahko dolgotrajna antipsihotična terapija pri nekaterih bolnikih povzroči večjo dovzetnost za psihozo kot pri naravnem poteku bolezni [42] [41]; z dolgotrajno uporabo antipsihotikov je povezano povečanje ponovitve psihoze in pojav odpornosti v nekaterih primerih [41]. To mnenje je nasprotovalo in ga kritiziralo [43] [44].

    Tako kot pri preobčutljivostni psihozi se lahko tardivna diskinezija razvije zlasti z odvzemom antipsihotičnih zdravil (odtegnitveni sindrom). Vrste nevroleptičnega odtegnitvenega sindroma so psihoze preobčutljivosti, odskočna diskinezija (neoznačena diskinezija), holinergični "povratni" sindrom in nekateri drugi nespecifični simptomi. Postopno zmanjševanje odmerkov z odvzemom antipsihotičnega zdravila zmanjšuje tveganje za sindrom odtegnitve [10].

    S podaljšanim zdravljenjem z nevroleptiki je opazen tudi sindrom nevroleptične pomanjkljivosti (sindrom nevroleptičnega pomanjkanja, NIDS). Ta neželeni ucinek se pojavlja predvsem pri bolnikih, ki jemljejo tipicne antipsihotike z visokimi odmerki. Po podatkih za leto 2005 se sindrom nevleptične pomanjkljivosti pojavlja pri približno 80% bolnikov, ki jemljejo tipične antipsihotike [46].

    Strukturne spremembe v možganih

    S placebom nadzorovane študije treh skupin makakov, ki so prejemale haloperidol ali olanzapin v terapevtskem odmerku 17–27 mesecev, kažejo znatno zmanjšanje telesne mase in volumna možganov zaradi uporabe nevroleptikov, ki je dosegel 8–11% [47] in je bil povezan z zmanjšanjem volumna sive, in belo snov na številnih področjih. Zmanjšanje prostornine sive snovi je v glavnem posledica izgube celic glija, 48 predvsem astrocitov (do 20% v parietalni regiji) in oligodendrocitov (do 11%), [49] s povečanjem gostote nevronov, katerih skupno število se ni spremenilo. Publikacijam so sledile domneve farmakoloških podjetij, da učinek njihovih zdravil ni bil ustrezno preizkušen na živalskih modelih, preden so bili dani na trg [50].

    Raziskovalec Nancy Andreasen meni, da pospešena izguba sive snovi pri bolnikih, ki prejemajo povečano količino antipsihotikov, kaže na negativen učinek zdravil [51] in da jemanje nevroleptikov vodi v postopno atrofijo prefrontalnega skorje [52]. To stališče kritizirajo mnogi drugi raziskovalci, vključno s Fuller Tori [53].

    Leta 2010 so raziskovalci J. Moncrieff in J. Leo objavili sistematičen pregled študij magnetne resonance v možganih, ki so jih izvedli za primerjavo možganskih sprememb pri bolnikih, ki so jemali antipsihotike in bolnike, ki jih niso jemali. 14 od 26 študij, vključno z najbolj obsežnimi, so pokazale zmanjšanje celotnega volumna možganov, volumna sive snovi ali povečanje volumna votlin, napolnjenih s cerebrospinalno tekočino, med zdravljenjem. Med 21 študijami bolnikov, ki niso jemali antipsihotikov ali so jih jemali le v majhnih odmerkih, je bilo pet ugotovljenih razlik glede na kontrolno skupino; Vendar pa niso bile ugotovljene nobene spremembe v volumnu možganov zaradi treh študij skupin bolnikov, ki niso jemali zdravil, kljub dolgi zgodovini bolezni. Po mnenju avtorjev pregleda so možganske spremembe, ki so tradicionalno povezane s patofiziološkimi mehanizmi pri shizofreniji, posledica antipsihotičnih zdravil [54].

    Perspektiva razvoja

    Razvijajo se novi antipsihotiki, vključno s tistimi, ki niso povezani z blokado receptorjev D2 [55]. Upanja se nanašajo na agoniste metabotropnih glutamatnih receptorjev [56], ki jih FDA še ne odobri, vendar kažejo antipsihotično učinkovitost v kliničnih preskušanjih [57] [58].

    Skupina raziskovalcev je trdila, da antipsihotično delovanje kanabidiola, naravne sestavine konoplje [59] [60].